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港大研發新方法先塗藥膏後注射流感疫苗有助全面提升疫苗保護力

2015年11月10日

香港大學李嘉誠醫學院的研究團隊完成一項重要的雙盲、隨機抽樣及對照研究，發現只要在替年輕和健康的志願者注射流感疫苗前，先塗上「咪喹莫特」藥膏，可令抗體更持久，顯著提升保護力。更重要的是，使用新方法，令抗體對異源非疫苗的病毒株也能產生足夠保護性，包括已出現抗原漂移的H3N2病毒株；此病毒株並不包括在2013/14年當局推薦的流感疫苗之內。有關研究結果已於國際醫學權威期刊The Lancet Infectious Disease上發表（1）。

領導是次研究的香港大學新發傳染性疾病國家重點實驗室主任、香港大學李嘉誠醫學院微生物學系講座教授、霍英東基金教授（傳染病學）袁國勇教授表示:「每年都有流行性感冒出現，嚴重者更導致患者死亡（2,3），記憶猶新的包括2014/15年冬季的病毒株出現抗原漂移（4,5）。港大團隊首次在18至30歲的健康人士身上塗上『咪喹莫特』，然後注射流感疫苗，發現此群組接種後，比起其他三個對照組更快對疫苗和非疫苗之病毒株產生抗體。值得注意的是，我們的研究顯示，這方法有助健康人士產生對抗異源非疫苗流感病毒的抗體，包括對H3N2抗原漂移的流感病毒也能發揮保護作用。今年初，此流感變種曾導致600名患者死亡。」

香港大學李嘉誠醫學院內科學系臨床副教授孔繁毅醫生也有份領導是次研究：「我們研發的新方法是非常安全，能有效加快、提升並延長流感疫苗的抗體，更能提升對非疫苗病毒的保護性。是次研究對社會如何應對疫苗株與流行株不符合、或大型流感爆發的情況，具有重大啟示。」

研究啟示

接種後更快產生抗體
對流感疫苗株成效尤其顯著
對異源非疫苗株也有顯著效用
即使世界衞生組織（WHO）的疫苗預測錯誤，新方法也能提升疫苗的保護力
應在流感類以外的疫苗進行測試

研究方法

在2014年初，研究團隊在瑪麗醫院招募了160名介乎18至30歲的健康志願者，接受注射2013/14年北半球冬季流感疫苗。參加者隨機分成四組：第一組參加者先塗上「咪喹莫特」藥膏，再進行皮內注射；第二組則塗上普通潤膚膏，再進行皮內注射；第三組塗上普通潤膚膏，再以傳統肌肉注射。其餘的人則塗上「咪喹莫特」藥膏後，僅用生理鹽水作皮內注射。

結果顯示，在進行皮內注射前塗上「咪喹莫特」藥膏的一群志願者，流感疫苗抗體更為持久。這群志願者的血清在接種後第7天出現中和抗體，對三種疫苗株，及四種非疫苗株產生保護力。

研究背景

流感對本港以致全球的醫療服務構成沉重負擔（2,3）。世衞（WHO）估計季節性流感每年造成250,000至500,000人死亡（6）。最近，類甲型/瑞士/9715293/2013病毒抗原漂移，在歐洲和北美出現大型流感爆發（4,5）。另一方面，以H5N1和H7N9為例的亞型禽流感病毒的死亡率更高（7,8）。所以，任何能提升和延長流感疫苗保護性的策略，對有效應對流感爆發至為重要。

「咪喹莫特」是一種十分安全、傳統用於治療性病疣的免疫刺激劑，可刺激皮內系統（9-12）。港大較早時的研究已發現，在注射流感疫苗前塗上「咪喹莫特」藥膏，能更有效保護年老的長期病患者（13）。而是次研究則進一步顯示，此方法能有效提升年輕、健康人士接種疫苗後的保護力。

研究團隊

是次研究由香港大學新發傳染性疾病國家重點實驗室主任、香港大學李嘉誠醫學院微生物學系講座教授、霍英東基金教授（傳染病學）袁國勇教授及內科學系臨床副教授孔繁毅醫生帶領。

研究資金有賴以下各單位提供資助：

陳廷驊基金會（南豐集團）
方逸華女士及邵氏基金
馬化騰先生
香港大學
香港理工大學
澳門霍英東基金會
何鴻燊博士醫療拓展基金會
夢周文教基金會

參考文獻

1. Hung IF, Zhang AJ, To KK, Chan JF, Li P, Wong TL, Zhang R, Chan TC, Chan BC, Wai HH, Chan LW, Fong HP, Hui RK, Kong KL, Leung AC, Ngan AH, Tsang LW, Yeung AP, Yiu GC, Yung W, Lau JY, Cheng H, Chan KH, Yuen KY. Topical imiquimod before intradermal trivalent influenza vaccine for protection against heterologous non-vaccine and antigenically drifted viruses: a single-centre, double-blind randomised, controlled phase 2b/3 trial. Lancet Infectious Diseases 2015; doi.org/10.1016/s1473-3099 (Epub ahead of print)
2. Fleming DM, Elliot AJ. The impact of influenza on the health and health care utilisation of elderly people. Vaccine. 2005;23: S1-9.
3. Cheng VC, To KK, Tse H, Hung IF, Yuen KY. Two years after pandemic influenza A/2009/H1N1: what have we learned. Clin Microbiol Rev. 2012;25: 223-63.
4. Centres for Disease Control and Prevention HAN 00374 - Emergency Preparedness and Response. Health Advisory regarding the potential for circulation of drifted influenza A (H3N2) viruses. December 3, 2014.
5. Skowronski DM, Drews SJ, Fonseca K, Charest H, Chambers C, Sabaiduc S, et al. Interim estimates of 2014/5 vaccine effectiveness against influenza A (H3N2) from Canada’s sentinel physician surveillance network. Euro Surveill 2015;20. Pi: 21022.
6. World Health Organization Media Centre. Influenza (Seasonal) Fact Sheet N° 211. March, 2014 (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/)
7. Beigel JH, Farrar J, Han AM, Hayden FG, Hyer R, de Jong MD, et al. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med. 2005;353: 1374-85.
8. Chen Y, Liang W, Yang S, Wu N, Gao H, Sheng J, et al. Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis and characterization of viral genome. Lancet. 2013;381: 1916-25.
9. Thomsen LL, Topley P, Daly MG, Brett SJ, Tite JP. Imiquimod and resiquimod in a mouse model: adjuvants for DNA vaccination by particle-mediated immunotherapeutic delivery. Vaccine. 2004;22:1799-809.
10. Zuber AK, Bråve A, Engström G, Zuber B, Ljungberg K, Fredriksson M, et al. Topical delivery of imiquimod to a mouse model as a novel adjuvant for human immunodeficiency virus (HIV) DNA. Vaccine. 2004;22:1791-8.
11. Weldon WC, Zarnitsyn VG, Esser ES, Taherbhai MT, Koutsonanos DG, Vassilieva EV, et al. Effect of adjuvants on responses to skin immunization by microneedles coated with influenza subunit vaccine. PLoS One. 2012;7:e41501.
12. Zhang AJ, Li C, To KK, Zhu HS, Lee AC, Li CG, et al. Toll-like receptor 7 agonist imiquimod in combination with influenza vaccine expedites and augments humoral immune responses against influenza A(H1N1)pdm09 virus infection in BALB/c mice. Clin Vaccine Immunol. 2014;21:570-9.
13. Hung IF, Zhang AJ, To KK, Chan JF, Li C, Zhu HS, et al. Immunogenicity of intradermal trivalent influenza vaccine with topical imiquimod: a double blind randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2014;59:1246-55.

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