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香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）的最新研究發現，鎂離子（Mg²⁺）通過暫時性受體電位通道M7（TRPM7）激酶介導，激發了巨噬細胞的特定免疫反應，在成骨過程中扮演關鍵的角色。這項發現揭開了鎂離子等二價金屬陽離子促成骨骼癒合的機制，有利於研發治療骨折甚或骨質疏鬆更有效的方法，以及新一代骨科生物醫學材料。相關研究成果已經於《自然通訊》發表（按此瀏覽期刊文章）。

研究背景

骨骼組織具備受傷後自我修復和再生能力，可是癒合過程耗時甚長，而且難以完全恢復骨骼組織在受傷前的結構和力學特性。在骨骼組織中，鎂離子作為一種重要的微量礦物質元素，因此醫學研究就鎂離子在細胞新陳代謝、促進成骨的作用已有廣泛報導，但在複雜的骨折癒合過程中（包括骨骼組織炎症反應、骨骼重建及重塑等階段），鎂離子的角色尚未得到有系統的剖析。有部分研究者認為，鎂合金溶解後的衍生物可以刺激骨骼組織再生；因此在骨科生物醫學材料研發上，鎂合金被視為可取代鈦合金之類的不降解金屬植入體。可是亦有報道指出，鎂合金植入體在降解過程中釋放大量鎂離子，對骨骼組織造成嚴重損傷。這些截然相反的研究結果，反映醫學界對於鎂離子在骨骼癒合過程中所扮演的角色，所知仍然有限，尚待進一步研究。

另外，生物學研究發現單核巨噬細胞體系在外界刺激下，可通過調控體內微環境，影響骨骼的代謝平衡。因此近年來，不少研究學者認為單核巨噬細胞在骨骼再生和生物材料引發的早期急性炎症反應中，扮演至關重要的角色。因此研究團隊模擬了由單核巨噬細胞在骨折修復中所引發的多種免疫反應場景，在不同階段導入了鎂離子作為治療。研究發現在骨骼癒合的不同階段，可透過適度調整鎂離子的濃度，來控制骨骼再生的速度和質素。

研究模型的設計及研究結果

研究團隊選用大鼠股骨缺損模型開展此項研究。在不同的骨骼修復階段中，研究人員把可釋放鎂離子的海藻酸鹽水凝膠注射到大鼠體內。結果顯示，鎂離子僅在骨骼修復初期（手術後1-7天）表現出顯著促成新骨生長的作用，但延遲或持續提高鎂離子濃度，卻會大幅減弱新骨生長的速度和質素，相差可超過2.5倍。在另一項實驗中，團隊透過在大鼠腹腔注射氯膦酸二鈉脂質體，敲除了大鼠模型中的巨噬細胞所引起的免疫反應後，鎂離子的成骨作用亦不復存在。因此，研究團隊認為鎂離子的成骨作用，是經由巨噬細胞調控和引導的。

體外實驗進一步證明鎂離子濃度上升，可顯著提高巨噬細胞內的鎂離子濃度，並增加與鎂離子相關的TRPM7的表達。同時，位於該受體膜內端激酶片段M7CKs經剪切後轉運至核內，通過特異性結合並磷酸化組蛋白H3絲氨酸10，從而調控一系列炎症相關基因的表達，形成了有利的促進骨骼再生的免疫微環境。然而在後期骨骼重建的階段，持續釋放過量的鎂離子，將導致NF-κB信號通路過度活躍，增加了破骨細胞數量，同時抑制羥基磷灰石（骨組織中的重要成分）的沉積，反而降低了骨組織的癒合速度及能力。這些不良作用，甚至抵銷了鎂離子在早期促進骨骼生長的功效。

研究意義

這是首次有研究團隊有系統地分析骨骼癒合過程中，鎂離子對單核巨噬細胞—成骨細胞軸的調控作用，發現其效果會因應劑量和時間而改變，並揭示其潛在的作用機制。這項研究成果加深了醫學界對於鎂離子在骨組織癒合過程中所扮演的角色的認知，有助日後發揮鎂離子在骨組織再生中的功能，以及研發新一代的鎂基可降解生物材料，以便更有效治療骨折。

領導是次研究的港大醫學院矯形及創傷外科學系楊偉國教授表示：「是次研究結果帶出了一項非常重要的訊息，就是如要骨骼癒合理想，在使用如鎂等有助骨質生長的礦物質時，也要講究時機和劑量準確，否則只會適得其反。我們會繼續研究不同礦物質在骨骼癒合中的作用、使用時機和劑量等，以便研發更有效、更精準治療骨折的方法，將來或可用於處理骨質疏鬆等其他骨骼問題。」

研究團隊

這項研究由港大醫學院矯形及創傷外科學系楊偉國教授領導。第一作者為港大醫學院矯形及創傷外科學系博士後研究員喬威博士。共同通訊作者包括中山大學光華口腔醫學院陳卓凡教授和香港城市大學化學系副教授林潤華博士。楊偉國教授團隊的研究興趣包括骨科生物醫用材料、肌肉及骨骼組織重生、抗菌感染等。

鳴謝

此項研究由國家科技部重點研發項目（R&D#2018YFA0703100）、香港研究資助局優配研究金（#17214516, #N_HKU725/16）、深圳市醫療衞生三名工程項目「脊柱性病變與脊柱畸形卓越團隊」（SZSM201612055）、深圳市科技計劃（JSGG20180507183242702）、香港創新及科技基金（ITS/287/17及ITS/405/18）、上海市科學技術委員會基金（No. 18410760600）、中國科學院國際夥伴計劃（GJHZ1850）、中國國家自然科學基金（81970975）和廣東省財政高水平醫院建設專項基金（174-2018-XMZC-0001-03-2125/D-10）支持。

傳媒查詢

請聯絡香港大學李嘉誠醫學院（電郵︰medmedia@hku.hk）。