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港大發現兩種基因變異會導致過早形成膠質神經細胞增加患上先天性巨結腸病風險

2011年08月22日

 

先天性巨結腸病（HSCR）是一種遺傳病,在亞洲的初生嬰兒中，發病率約為1/3000。由於腸道先天缺乏神經細胞，這些初生嬰兒會出現嚴重便秘或腸梗阻。由於醫學界仍未全面了解此病的形成，治療效果仍未如理想。香港大學李嘉誠醫學院最近採用先進的計算和統計方法，分析病人的基因組，並配合人類及動物實驗數據，對先天性巨結腸病作出全面研究。研究人員利用小鼠進行實驗，發現PTCH1 及 DLL3 的基因同時有遺傳變異，會產生相互作用，引起膠質神經細胞過早形成，從而增加患上先天性巨結腸病的風險達2.78 倍。港大這項嶄新發現，對於了解這種遺傳病帶來重大突破。研究剛發表於發育生物學研究範疇的權威學術期刊─"Journal of Clinical Investigation＂。

領導這項研究的香港大學李嘉誠醫學院外科學系小兒外科講座教授譚廣亨教授指﹕「在胚胎發育過程中，腸道的神經幹細胞通常先發展成神經元細胞，然後才製造膠質神經細胞，用以保護神經元細胞。但如果膠質神經細胞過早發育，神經幹細胞數量就會不足，腸道內神經元細胞發育因而失衡，導致先天性巨結腸病。這項發現，加深了我們對腸管神經幹細胞行為的了解，對將來發展針對此病的幹細胞移植治療起了前瞻的作用。」

另一位主要研究人員、香港大學李嘉誠醫學院外科學系助理教授顏秀慧博士指：「這項研究為人類生物學提供了重要的見解，以便更好地了解疾病成因。長遠而言，研究結果有助改善針對先天性巨結腸病及其他神經系統疾病的檢測及治療方法。」

關於先天性巨結腸病

患有巨結腸病的嬰兒必須經外科手術切除沒有神經細胞的病變腸道才能存活。在過去十年，香港有超過 120 個受影響的嬰兒已接受外科手術治療。不過，手術效果不一，有相當數量的病人終生仍然面對併發症的威脅。故此，這病症不僅給患兒生理上造成嚴重創傷，同時，對香港醫療系統也帶來沉重負擔。

先天性巨結腸病是由腸道的神經幹細胞不能正常發育成有用的神經細胞所致。在胚胎發育過程中，神經幹細胞需正確地接收腸道中不同的信號，並分化成多種不同的神經元及膠質細胞，隨後形成一個神經網絡，藉以控制排便。一般情況下，神經幹細胞先產生不同類型的神經元細胞，然後依次序製造膠質神經細胞，包圍神經元細胞及建立一個具功能的神經系統。所以，順序的神經幹細胞分化，包括正確的神經元和膠質細胞發育，對腸道神經系統的形成尤其重要。如控制這個過程的基因出現變化，可能會干擾神經系統的形成，導致先天性巨結腸病。

研究結果

為了尋找導致這種遺傳病的基因，港大的研究小組早前已進行了遺傳病理研究。小組對患有先天性巨結腸症病人整個基因組作出完整分析，並已找到多個和此病關連的新基因。這項工作成果已在2009 年的學術期刊"Proceedings of the National Academy of Sciences＂發表。

利用在2009 年進行研究時收集、共200 位先天性巨結腸症病人和408 個健康人基因測試數據，港大研究人員使用更精密的計算及統計方法，進一步尋找出互有牽連的病理基因。研究人員發現，如 PTCH1 及 DLL3 基因同時發生變異，嬰兒的患病風險就會大大增加。PTCH1和 DLL3這兩個基因會製造出功能蛋白，控制兩個分別稱為Hedgehog 及Notch 信號通路，並對胚胎發育起關鍵性的作用。因此，這兩者之間的協調，對腸道神經細胞的正常發育非常重要。

為了證明這一點，研究人員在小鼠身上，拆除PTCH1 基因。他們發現這改變提升了DLL 在腸神經幹細胞的表達，也激活其Notch 信號，導致膠質神經細胞過早形成。這種不規律的發育，促使用來製造神經元的幹細胞數量不足，腸道內神經細胞發育因而失衡。研究人員相信DLL 是連繫Hedgehog 及Notch 信號通路的重要基因，並協調神經元和神經膠質細胞的形成。此外，研究人員在人類神經幹細胞的測試中，發現了Hedgehog 及Notch 具有相同功能。故此，如PTCH1 和DLL3 的基因起了變化，是極可能影響腸道神經系統的發育，增加嬰兒患先天性巨結腸病的風險。

香港大學的研究人員已經確定PTCH1 和DLL3 基因變異，可引起膠質神經細胞過早形成，增加患先天性巨結腸病的風險。這個發現亦是對先天性巨結腸病的成因的嶄新理論。

關於港大的研究小組

這項研究由香港大學李嘉誠醫學院外科學系譚廣亨教授及顏秀慧博士領導，並與該系的賈思雅博士、精神醫學系沈伯松教授、Stacey S. Cherny 及葉漢基博士合作，對先天性巨結腸病人基因組作出數據分析。其他研究人員包括劉倩婷博士、呂志恆博士、黃格元醫生、沈美霞博士、薩偉賢先生及兩名研究生（郭嘉雯和潘曉澄）。

鳴謝

此次研究由研究資助局補助金HKU775710 、HKU773909、HKU765407、HKU775907和HKU752806 以及香港大學基礎研究種子基金資助。

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