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港大幹細胞及老化研究發現抗衰老啟動機制
治療早老症及衰老相關退化病現曙光

2012年12月20日

香港大學李嘉誠醫學院生物化學系研究人員於2005年發現核纖層蛋白Lamin A基因變異可損壞DNA修復功能，而令基因組變得不穩定，導致早老症。經過六年努力，研究人員進一步解構抗衰老啟動機制，發現Lamin A這種人體蛋白質能有效刺激長壽基因SIRT1，令幹細胞自我保護、自我更新。港大研究人員還發現葡萄皮層的物質「白藜蘆醇」可以通過Lamin A有效刺激SIRT1以延緩衰老，相信這些新發現可以發展成早老症及抗衰老療法，為未來香港人口老化所帶來的問題提供治療良方。此項突破性研究剛發表於最新一期國際權威學術期刊 -《細胞代謝》(Cell Metabolism)中。

是項研究耗時六年，由香港大學李嘉誠醫學院生物化學系副教授周中軍博士領導，由助理教授（研究）劉寶華博士等完成。周中軍博士指出：「我們利用兒童早老症（Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome, HGPS）的小鼠模型，首次證明增加幹細胞數量、活化幹細胞功能可以改善健康，並延長壽命。由於正常衰老與HGPS早老症有著類似的分子機理，因此本項研究對於延緩衰老、預防及治療與衰老相關的退化症具有重要意義，並對香港這個全球最長壽地區的人口老化問題帶來重要啟示。」

HGPS早老症為研究正常人類衰老的理想模型

早於2005年，港大同一研究小組已利用小鼠模型研究HGPS，並發現HGPS患者是由於DNA損傷修復異常，增加了基因組不穩定性。HGPS患者出生時正常，但是在半年之內他們就出現過早老化的症狀，如生長發育遲緩、身材矮小、皮下脂肪組織減少、脫髮、關節僵硬和骨質疏鬆。病人平均壽命為13歲，90%以上的患者因為冠狀動脈和腦血管硬化死亡。HGPS由LMNA基因突變導致而成。由於LMNA基因產生異變，導致人體蛋白質Lamin A亦出現異變，遂形成早老素（Progerin），從而加速衰老進程。

人類正常衰老過程中也存在早老素累積的情況，這種累積在某些組織中與年齡成正比，說明正常衰老與HGPS早老可能有共同的分子機制。不同之處在於早老症患者體內的早老素顯著高於正常人。正常衰老過程是緩慢漸進的，與各種組織器官的退化性病變及正常生理功能的減退同步進行，這使相應機理研究異常困難。因此，HGPS早老症提供了一個理想的研究正常人類衰老的疾病模型。

是次研究：幹細胞對衰老的影響

研究人員今次集中研究幹細胞以及一種名為SIRT1的長壽基因對HGPS的影響。SIRT1長壽基因已被證明與許多不同的退化性疾病有關。雖然大量的研究表明幹細胞在衰老過程中減少，但是二者的先後、因果關係至今仍不清楚。是次研究發現，在衰老表徵出現前，HGPS早老小鼠中的幹細胞數量已經下降。另外，早老素的堆積影響了這種長壽基因SIRT1的正確定位，造成其活性顯著下降。研究人員還發現，SIRT1能被人體正常的核纖層蛋白Lamin A結合及活化，顯示Lamin A是SIRT1的內源啟動劑。因此SIRT1啟動劑在治療這些疾病有很大的潛力。

白藜蘆醇透過Lamin A活化長壽基因SIRT1

研究人員進一步測試了一種在葡萄皮層的物質—「白藜蘆醇」對幹細胞和早老的影響，結果令人非常興奮。「白藜蘆醇」一直被指有抗衰老作用，是次研究證實「白藜蘆醇」促進幹細胞的自我複製，但對分化的體細胞卻沒有明顯的效果，亦未能直接活化SIRT1。研究人員在早老小鼠的身上發現他們進食「白藜蘆醇」後，SIRT1與Lamin A的相互作用加強，從而提高SIRT1的活性，增加幹細胞數量，顯著延緩了衰老症狀的出現，小鼠健康狀況因而得以改善，其壽命更延長了30％。這些結果將推動未來針對SIRT1活性的HGPS早老症治療，並為衰老相關退化性疾病提供新的治療策略。

研究表明，以幹細胞為靶點的治療可能會對HGPS及各種衰老相關疾病產生影響。是次研究發現了長壽基因SIRT1的啟動機制，提示促進幹細胞自我複製，有助於延緩衰老相關的退化性疾病並延長健康壽命。這對於正面臨人口老化威脅的香港社會將產生深遠的影響。

以幹細胞為靶點的治療策略不僅會讓我們享受更健康的老年生活，還會大大降低醫療成本。此外，針對核纖層蛋白Lamin A和SIRT1之間的相互作用，我們可以開發新的藥物，保護我們的幹細胞，以防止和治療退化性疾病，保持良好的健康狀況和延長壽命。

有關研究小組及未來研究方向

研究小組來自香港大學李嘉誠醫學院生物化學系，由周中軍博士領導，其他研究人員包括劉寶華博士、Shrestha Ghosh、楊熙、王子梅等及研究生。他們目前正在尋找啟動SIRT1的新小分子藥物，旨在通過改善幹細胞自我更新來治療與衰老有關的退化性疾病（如骨質疏鬆症，心血管疾病和神經系統疾病）。

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