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港大發現導致肝癌復發和化療抗藥性的癌幹細胞

2011年07月07日

 

肝癌復發率高，且化療效果不佳，這是導致癌症病人死亡的兩大主因。香港大學李嘉誠醫學院最近進行一項肝癌研究，首次發現肝癌內一群表達CD24+標誌的癌幹細胞會導致肝癌復發和化療抗藥性。研究證實，肝癌患者若腫瘤內有高量CD24+標誌的癌幹細胞，則會有較高的復發及轉移風險，同時這些病人的存活率亦明顯較低。研究亦發現，CD24+標誌的癌幹細胞是透過激活STAT3 訊號去維持肝癌幹細胞自我更新和使腫瘤形成，因此，研究人員相信透過抑制STAT3 磷酸化可大大提升肝癌治療效果。港大這項嶄新發現，對於了解肝腫瘤形成和未來癌症治療帶來重大突破。研究剛發表於幹細胞研究範疇最權威的學術期刊─《細胞幹細胞》（Cell Stem Cell）。

領導這項研究的香港大學李嘉誠醫學院病理學系陸祐基金教授兼肝病研究國家重點實驗室主任吳呂愛蓮教授指:「識別這群癌幹細胞可使我們能夠開發新的治療肝癌方法，以降低腫瘤復發或轉移的機會。」 另一位主要研究人員香港大學李嘉誠醫學院病理學系助理教授（研究）李建華博士指：「長遠而言，此研究有助發展出更有效、安全及具針對性地殺死癌幹細胞的藥物，屆時再結合傳統治療，相信有朝一日可以完全殺死腫瘤內的癌幹細胞和成熟癌細胞。」

肝癌傳統治療方法和缺點

手術切除和肝臟移植是最主要治療肝癌的方法。儘管如此，大部分肝癌確診者均為晚期，而且他們的肝功能普遍較差，因此不能透過外科手術進行治療。即使進行手術切除，由於復發率高，肝癌手術後的長期預後並不理想。對於晚期肝癌患者，經肝動脈栓塞的化療法是第二線治療，但可惜由於肝癌的抗化療藥性強，整體治療的效果並不理想。因此破解腫瘤復發和化療抗藥性的機制相信是提高病人生存機會的關鍵。

香港大學對肝癌幹細胞的研究方法

最近有研究顯示癌腫瘤內一小部分具有幹細胞特徵的癌細胞─癌幹細胞（CSCs），是誘發及維持癌腫瘤不斷生長的源頭。這些癌幹細胞比腫瘤內的其他較成熟的癌細胞對傳統化療更具抗藥性，導致目前的化療方案難以徹底治愈肝癌。

利用癌幹細胞具化療抗藥性的特性，香港大學的研究人員成功於小鼠模型培殖出癌幹細胞。在此動物模型中，研究人員首先為小鼠植入人類原發性肝癌細胞，接著使用化療藥物進行治療。起初，小鼠的腫瘤縮小，但將對化療呈抗藥性的腫瘤細胞接種在另一隻小鼠身上之後，小鼠會出現腫瘤復發，與臨床現象相同。這顯示這些對於化療呈抗藥性的腫瘤細胞，比未經治療的腫瘤內的癌細胞更具使腫瘤形成和自我更新的能力。因此，研究人員利用基因表達譜芯片來比較未經治療與對化療呈抗藥性的腫瘤的基因表達，從而找出癌幹細胞表面的標誌物。

研究結果

港大研究人員成功分離出肝腫瘤內一群表達CD24+標誌的癌幹細胞，並透過實驗證實這些癌幹細胞對化療呈抗藥性，而且具有令腫瘤形成和癌細胞轉移的能力。

對於肝癌患者，CD24+是一種全新的臨床預後指標。臨床數據顯示，肝癌患者若腫瘤內有高量 CD24+標誌的癌幹細胞，於手術後一年的復發率較腫瘤內只有低量CD24+癌幹細胞的病人高3 倍 （67% 比 21%），同時，腫瘤內有高量CD24+癌幹細胞的肝癌患者出現腫瘤轉移的機會亦較高（80% 比 32%）。更重要的是，我們發現肝腫瘤內有高量CD24+表達的肝癌患者的生存率明顯較低。

另外，此研究也突破性拆解CD24+標誌的癌幹細胞如何啟動腫瘤的發展和自我更新的機制。港大發現，CD24+標誌的癌幹細胞是透過激活STAT3 信號，去維持肝癌幹細胞自我更新和使腫瘤形成。研究發現在CD24+標誌的癌幹細胞中，STAT3 磷酸化是CD24 訊號傳遞重要的關鍵。研究人員相信透過抑制STAT3 磷酸化，可控制腫瘤生長，大大提升完全消滅肝癌的機會。

進一步的研究

香港大學研究小組正作進一步研究，以評估單獨使用STAT3 磷酸化抑致劑（STAT3 phosphorylation inhibitors）或將之結合傳統化療，哪一種對於抑制肝癌復發的治療效果較佳，目的是開發分子標靶藥物，以有效地消除這種致命的疾病。

關於肝癌

原發性肝癌是世界五大常見癌症之一，全球每年有超過 50 萬新患者。中國新病例佔了全球所有肝癌病例的一半以上（55％）。而原發性肝癌的發病率在香港尤其高，因為香港人有極高的乙型肝炎病毒感染率（10％）。肝癌是香港四大常見癌症之一，每年有超過 1700 個新病例。

關於港大的研究小組

這項研究於香港大學肝病研究國家重點實驗室進行，並由香港大學李嘉誠醫學院病理學系吳呂愛蓮教授、李建華博士及Antonia CASTILHO 所領導。其他研究人員包括馬桂宜博士及兩名研究生（張志豪和鄧君豪）。

關於細胞幹細胞 (Cell Stem Cell)

《細胞幹細胞》（Cell Stem Cell）是細胞出版社（Cell Press）旗下的國際學術月刊及國際幹細胞研究學會（ISSCR）所屬期刊，於 2007 年6 月開始出版，刊登有關幹細胞研究的文章。《細胞幹細胞》獲美國出版商協會的專業及學術分支選為2007 年度「最佳新學術刊物」。於發行後的短短三年間，《細胞幹細胞》的影響系數已達 25.9，在幹細胞研究期刊排名榜中高居首位，而在醫學期刊中亦位列十大。

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(左起) 香港大學李嘉誠醫學院病理學系陸佑基金教授(病理學) 兼肝病研究國家重點實驗室(香港大學)主任吳呂愛蓮教授及香港大學李嘉誠醫學院病理學系助理教授（研究）李建華博士	負責領導此研究的香港大學李嘉誠醫學院病理學系陸佑基金教授(病理學) 兼肝病研究國家重點實驗室(香港大學)主任吳呂愛蓮教授指，識別這群癌幹細胞有助開發新的治療肝癌方法，以降低腫瘤復發或轉移的機會。
香港大學李嘉誠醫學院病理學系助理教授（研究）李建華博士指，長遠而言，此研究有助發展出更有效、安全及具針對性地殺死癌幹細胞的治療方法