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港大發現新的胃癌致病基因 為胃癌治療帶來新方向

2011年12月19日

 

胃癌是香港第六位最常見的癌症，是所有癌症中死亡率最高的第四位，每年新發病例逾千人，有600多人死於此病。胃癌由基因突變引發，但醫學界並不知道一個胃癌會有多少個突變基因。最近香港大學李嘉誠醫學院病理學系進行一項研究，利用先進的基因組技術，揭示胃癌的所有基因突變，並發現20個胃癌驅動基因，而其中一種名為ARID1A的腫瘤驅動基因，在某種類型的胃癌中突變率高達70%到80%。發現及鑒定這些致癌的基因突變有助開發全新藥物或試用現有的標靶藥物，專門針對殺滅帶有基因突變的癌細胞，而不影響正常細胞，此發現對發展胃癌治療帶來了新方向。是項研究成果剛發表於最新一期國際權威學術期刊《自然 遺傳》上。

關於胃癌
胃癌是人類健康的重大威脅，全球腫瘤中8%的發病率和10%死亡率由其引起。僅就2008年而言，全球有接近100萬新診斷病例，死於此病者近74萬人。早期胃癌無明顯症狀，大多數患者就診時已到中晚期，沒有有效治療方法。胃癌由基因突變引發，因幽門螺桿菌的細菌感染、進食過多醃肉及泡菜等醃製食品、或吸煙、令致癌物於胃部形成，破壞DNA而導致，發病率於老年人尤其高。

研究背景
從前醫學界並不知道一個胃癌會有多少個突變基因，而醫學界相信，發現及鑒定這些致癌的基因突變有助開發毒副作用較少的標靶藥物，專門針對殺滅帶有基因突變的癌細胞，而不影響正常細胞。

人類基因組含有逾3萬個基因，由30億個基因密碼組成，在這浩如煙海的基因組中，要逐一檢測去尋找導致胃癌的基因突變有如大海撈針，不僅困難而且進度緩慢。所以，過去數十年來，只有大約十幾個胃癌相關的基因突變被發現和證實。絕大多數致癌的基因突變發生於‘外顯子'區域，這一區域約佔整個基因組的2%，是負責製造蛋白質這一人體的重要組件。最近DNA測序技術突飛猛進，利用外顯子測序技術選擇性地捕獲所有外顯子區域DNA作下一代DNA測序，可在兩周內完成一個胃癌組織所有基因外顯子的測序，找出當中的所有突變基因。

研究方法與成果
為尋找新的胃癌治療方法，確定胃癌的致癌基因突變，港大研究人員與製藥企業輝瑞公司展開合作研究。研究測序22個香港胃癌患者的腫瘤組織和相應的瘤旁正常組織的16萬個基因外顯子，「一網打盡」所有的癌基因突變。研究小組發現每個胃癌患者人平均約有62個導致蛋白序列改變的基因突變、最高的可以有過千。有些基因的突變，雖發生於很少數胃癌患者身上，但現已有標靶藥物於臨床試驗階段，有助發展個人化治療。

研究小組又發現，有些突變的基因在多個胃癌患者的腫瘤組織中頻繁出現，可能對腫瘤發展至關重要，被稱為腫瘤驅動基因。研究小組發現了20個胃癌驅動基因，許多前所未知。其中，名為ARID1A的腫瘤驅動基因，被發現在某種類型的胃癌中突變率高達70%到80%。這個基因屬於染色質修飾基因家族成員，通過改變細胞的染色質結構行使功能。我們的DNA是一個構造精緻的柔軟鏈式結構，由染色質作為支架。染色質的架構很大程度上決定某些基因的功能。染色質修飾基因家族許多成員被發現為腫瘤驅動基因，許多製藥公司趨之若鶩，研發與之相應的藥物。一些通過改變染色質結構以治療其他疾病的新藥已在研發中。由於我們發現胃癌中染色質修飾基因突變頻繁，這些藥物很可能也能用於治療胃癌。

此研究之重要性
是次研究揭示了胃癌中所有的基因突變，加深我們對胃癌發展的理解，有助推進早期診斷技術及實行個人化治療。另外，研究發現的多個腫瘤驅動基因，為胃癌的新藥開發提供了新的靶標，包括ARID1A在內的染色質修飾基因的頻發突變，使通過改變染色質結構以治療胃癌變成可行的療法。

關於研究小組
這項研究由香港大學李嘉誠醫學院病理學系臨床教授梁雪兒教授及輝瑞公司徐江春博士領導，其他主要研究人員包括香港大學博士後研究生闞君鎖、袁兆燦教授、朱建民教授、羅英傑教授，及輝瑞公司王凱博士和茅矛博士。 

(左起) 香港大學李嘉誠醫學院病理學系臨床教授梁雪兒教授、博士後研究員闞君鎖博士及名譽臨床教授袁兆燦教授。	梁雪兒教授領導的研究團隊發現導致胃癌的新基因
袁兆燦教授指發現致癌基因突變有助開發新藥物以治療胃癌	闞君鎖博士正從樣本提取胃癌基因