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港大與中國科學技術大學研究團隊發現新的DNA修復機制

2017年03月23日

 

對於人體內每一顆細胞而言，保護DNA或遺傳物質是一項非常艱鉅的任務。這是因為細胞內的DNA持續遭受到各式各樣內在及外在環境的攻擊，包括細胞生長過程中釋放的活性氧及陽光中的紫外線。幸運的是，我們的細胞已經發展出一套完善的系統以應付這些突變事件，稱為 DNA損傷反應，當中包含細胞週期檢測點及DNA修復機制。假如未能正確啟動DNA損傷反應，會影響基因組的穩定性，因而導致細胞死亡，甚至腫瘤轉化。

及時迅速修復受損的DNA十分關鍵，而人體細胞只會在需要時發出啟動DNA修復反應的訊號。根據一系列已知先天性人類疾病與過度活躍的DNA修復反應之間的關係，闡明了在錯誤的時間或位置啟動DNA修復會為細胞帶來負面效果。綜合其他環境證據，細胞內應存在DNA損傷反應的自我限制機制。然而，現時科學家尚未清楚人體細胞如何維持DNA修復活動的平衡。

研究結果

早於2012年，香港大學（港大）李嘉誠醫學院生物醫學科學學院副教授禤承恩博士和他的研究團隊（基因組穩定性研究實驗室），發現了一項嚴格控制DNA修復活動的細胞策略。禤博士和團隊成功複製（克隆）Ring Finger蛋白質RNF169，並證實RNF169是一種平衡DNA修復活動的關鍵分子。

禤博士表示：「RNF169的發現帶給我們一個更深入了解細胞如何精密地調控DNA損傷反應的契機。」為了仔細探討RNF169的分子傳訊網絡，禤博士的研究團隊應用了蛋白質組學方法，得出RNF169的蛋白相互作用組。當中，他們驗證了泛素特異性蛋白酶7（USP7）為一個重要的RNF169調節器。此項研究成果已刊登於國際知名科學期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS）。

USP7的特點在於它在細胞中擔任多重角色，包括調節腫瘤抑製因子p53水平的能力。透過與中國科學技術大學生命科學學院副教授龔慶國博士合作研究，禤博士和龔博士的兩個研究團隊共同剖析了USP7與RNF169的關係，並揭示了USP7-RNF169的相互作用如何確保細胞準確無誤地修復受損的DNA。

「我們希望把USP7和RNF169在細胞培養模型中所呈現的關係延伸至臨床應用。由於多項科學研究均指出USP7基因組擴增在乳腺癌中非常普遍，我們希望利用臨床庫存標本，探討USP7和RNF169在人類乳腺癌樣本中的表達關聯。因此，我們與香港大學李嘉誠醫學院病理系臨床教授乳腺癌病理學研究專家邱瑋璇教授商討其可行性，邱教授亦慷慨地提供協助。」禤博士憶述。

邱教授及其研究團隊在臨床庫存人類乳腺癌標本中，透過免疫組織化學染色法檢測並比較USP7和RNF169的表達水平，嘗試找出兩種蛋白質的關聯。「我們發現在乳腺癌細胞核中，USP7和RNF169 表達的染色強度顯著增加並有著直接關聯，藉此證實了USP7和RNF169在人體內表達水平的正相關關係。」邱教授說。

禤博士補充：「這個新發現帶出了USP7-RNF169研究的實質醫學價值，並表明這兩種蛋白質可能共同促進腫瘤生長。」癌細胞可能利用超高效的DNA修復反應，加強對基因毒性抗癌藥物的耐受性。至於USP7-RNF169是否這樣的一道橋樑，仍需等待進一步的研究結果驗證。

在體外和動物模型中進行的研究已證實，USP7抑制劑能有效殲滅癌細胞。現時，USP7抑製劑正進入臨床試驗階段。禤博士實驗室的研究結果，擴闊了現時科學界對USP7的認知，並為USP7抑製劑作為潛在抗癌治療的藥理作用提供了進一步的解釋。他的研究團隊一方面正在篩選專門針對USP7-RNF169相互作用的小分子抗癌藥，另一方面亦正在構建去除RNF169基因的小鼠模型，讓我們可以更深入探討RNF169缺失，對細胞生長及動物成長發展過程所造成的影響。

此研究工作由香港研究資助局、香港大學研究及會議資助委員會、香港大學傑出青年研究學者及中國國家自然科學基金委員會研究基金資助。

關於香港大學的研究團隊

禤承恩博士為香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院副教授。由禤博士帶領的基因組穩定性研究實驗室的主要研究方向是剖析DNA修復過程的基本原理。安利偉先生是禤博士的博士研究生，亦是此研究的主要作者。禤博士實驗室的前成員陳傑博士以及伍浩榮先生也為這項研究作出了貢獻。

香港大學李嘉誠醫學院病理系臨床教授邱瑋璇教授主要研究乳腺癌的分子遺傳學和基因組學。港大李嘉誠醫學院乳腺癌遺傳學研究實驗室助理技術經理萬佩心女士亦有協助參與此項研究。

關於中國科學技術大學的研究團隊

中國科學技術大學生命科學院副教授龔慶國博士是專門從事NMR和X射線晶體學的結構生物學家。江依洋先生是龔博士的博士研究生，也是此研究的另一重要作者。

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