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先天性巨結腸病(HSCR)是一種影響腸道蠕動的遺傳病，由於腸道先天缺乏神經細胞，致初生嬰兒出現嚴重便秘或腸梗阻。此病影響全球初生嬰兒，其發病率在亞洲較高，每三千名嬰兒中約有1人患病。該疾病的根本原因十分複雜，儘管許多患者俱有相似的臨床症狀，但由於患者俱有不同的基因變異，破壞不同細胞途徑，治療效果因人而異。

香港大學（港大）李嘉誠醫學院最近對先天性巨結腸病進行了一項全基因組測序研究，為巨結腸病患者的整個基因組解碼。研究顯示，此疾病風險由多個基因變化組合而決定。重要的是，使用人類幹細胞疾病模型，該團隊進一步證明在巨結腸病患者有涉及阿爾茨海默病相關的基因失調，這表明這兩種疾病可能具有一些共同的病理機制和治療標靶。研究剛發表於消化內科學研究範疇的權威學術期刊《腸胃病學》。

領導這項研究的港大外科學系副教授顏秀慧及賈思雅博士指：「更深入地了解巨結腸病的病理，有助設立同病理相配的治療方案，為患者提供精確，有效和負擔得起的治療。」

關於先天性巨結腸病
患有先天性巨結腸病的嬰兒必須經外科手術切除沒有神經細胞的病變腸道才能存活。過去十年，香港有超過120個受影響的嬰兒已接受外科手術治療。不過，手術效果不一，有相當數量的病人終生仍然面對併發症的威脅，包括頑固性便秘、大小便失禁、小腸結腸炎，甚至更嚴重的短腸綜合症等。故此，這病症不僅對患者造成嚴重生理創傷，同時，對香港醫療系統也帶來沉重負擔。

先天性巨結腸病是由於腸道的神經幹細胞不能正常發育成有用的神經細胞所致。在胚胎發育過程中，腸中的神經幹細胞（腸神經嵴細胞）需要行走很長的路才能完全覆蓋整個腸道，並分化成多種不同的神經細胞，隨後形成一個神經網絡，藉以控制排便。在腸道發育中，神經幹細胞的遷移和分化過程必需正確，以確保腸道神經系統正常運作。如控制這個過程的基因出現變化，可能會干擾神經系統的形成，導致先天性巨結腸病。

研究結果
港大的研究人員進行了全球第一次針對巨結腸病患者全基因組測序分析。團隊在香港，中國和越南的各大醫院招募了443名巨結腸病患者和493名沒有患此疾病的自願者（對照）參與這研究項目。通過分析患者和對照組的整個基因組，鑑定了四個與巨結腸病相關新基因組位點。該研究還揭示，基因變異能發生於基因組調控區和蛋白質編碼區，不同基因變異組合影響對該疾病的風險。基於巨結腸病幹細胞模型進行的研究，該團隊把巨結腸病相關的基因變異與病理途徑相互連繫。特別是，研究人員發現部分巨結腸病患者有與阿爾茨海默病相關途徑的失調。該途徑的失調會導致神經元死亡，而引致患者的結腸缺乏神經細胞。

總括來說，港大研究人員使用全基因組測序和人類多能幹細胞疾病模型解開巨結腸病的複雜遺傳性質。目前的研究已經建立了一種嶄新的範例，根據病理機制和臨床特性把患者分類，從而制定精確和針對性的治療策略。

過往研究
在過去十多年，港大的研究小組已進行了多種遺傳病理及動物研究。小組於2007年針對患有先天性巨結腸症的患者，作出全球首個完整基因組研究。共有200位先天性巨結腸症患者和408位健康人士進行基因測試，並已找到多個和此疾病有關的新基因。這項工作成果已在2009年的學術期刊《美國國家科學院院刊》(PNAS)發表。其後小組使用更精密的計算及統計方法，進一步尋找出互有牽連的病理基因。研究人員發現，如 PTCH1及 DLL3基因同時發生變異，會引起膠質神經細胞過早形成，嬰兒的患病風險會增加2.78倍，這研究也在2011年發表於發育生物學研究範疇的權威學術期刊《臨床醫學研究期刊》。在2015年，該小組也在先天性巨結腸症的患者中發現了幾種新型GLI突變。使用小鼠模型，研究證明SUFU-GLI-SOX10基因協調腸神經細胞和神經支持細胞的形成，GLI基因變異會導致先天性巨結腸病。研究結果在2015年發表於消化內科學研究範疇的權威學術期刊《腸胃病學》。兩年後，該團隊再建立了第一個基於人類幹細胞的疾病模型，用於鑑定新的疾病相關基因變化，並闡明這些基因變化如何導致巨結腸病。該研究於2017年在《腸胃病學》上發表。

關於港大的研究小組
這項研究由香港大學李嘉誠醫學院外科學系副教授顏秀慧及賈思雅博士領導，外科學系及李達三幹細胞研究中心助理教授（研究）鄧思敏博士進行全基因組分析，外科學系博士後研究員李鵬博士，外科學系及李達三幹細胞研究中心博士後研究員黎沛凌博士及劉倩婷博士進行幹細胞實驗。並與外科學系小兒外科講座教授、李樹培基金教授（外科）譚廣亨教授、精神醫學系教授沈伯松合作。其他參與人員包括香港中文大學計算機科學與工程學系副教授葉旭立博士及中國和越南各大醫院教授及研究員。

鳴謝
此項研究由研究資助局補助金T12C-714/14-R, HKU17109215 和 HKU17119514 及香港醫療衞生研究基金02131866, 01121516, 0451966, 03143236資助。

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