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港大發現引致甲狀腺間歇性癱瘓(TPP)的致病基因變異基因篩選有助預測及預防發病

2012年09月11日

 

香港大學李嘉誠醫學院研究團隊與醫管局多家醫院合作，首度在KCNJ2基因附近的染色體17q24.3發現甲狀腺機能亢進(甲亢)的其中一個併發症—甲狀腺間歇性癱瘓(TPP)的致病基因變異。研究人員發現，相對於一般甲亢男患者，這個基因變異較常出現於TPP男患者中。甲亢男病人如果帶有這個基因變異，將會有三分之一機會患上TPP，而沒有帶有這個基因變異的甲亢男病人則只有十四分之一機會患上TPP。研究指出對甲亢病人進行基因變異檢測有助預防TPP發病。研究論文已刊載國際遺傳學著名期刊《自然基因學》(Nature Genetics)當中。

負責研究的香港大學李嘉誠醫學院內科學系名譽臨床教授龔慧慈教授說：「我們二十年來一直研究TPP，是次研究是一個突破性的發現。流行病學研究發現，此病好發於南方中國人，而非北方中國人，顯示遺傳基因對TPP有十分重要的影響，可是最主要的致病基因一直未被發現。直至2010年，我們與多國專家一同發現KCNJ18基因突變乃此病其中一個致病原因。可是，在83名香港TPP患者中，只有一人因KCNJ18基因突變而致病，這個觀察令我們懷疑香港患者的TPP應該是由其他基因突變所引起。今次發表的研究正好將這個「基因之謎」拆解。我們更加印證了除基因突變外，其他常見的基因變異都有機會引致TPP。」

關於TPP
TPP是甲亢的其中一個併發症，在東方男性身上比較常見，香港有13%的甲亢男患者患有TPP。除了突發性肌肉無力外，TPP患者還會出現低血鉀。如果不及時治療，可釀成操控呼吸的肌肉麻痺，引致呼吸停頓，甚至會產生心律不正常等併發症。TPP通常發生於夜間或進食含高碳水化合物的食物後，TPP患者睡覺醒來時會發現自己全身無法動彈。直到現在，醫學上對引致TPP的誘因還是不太了解。

研究方法
在最初階段，研究人員在69個TPP患者及775個對照組(沒有TPP的人) 的基因中進行了大約五十萬個基因變異分型。在第二階段，研究人員再把第一階段最好的結果在另外54個TPP患者及395個對照組身上重做一次。由於TPP是甲亢的併發症，所以在最後階段，研究團隊利用83名患有甲亢而沒有TPP的中國南方病人作為對照組，把123個TPP患者結果重新驗證一次。

研究成果
研究發現一個出現在染色體17q24.3(位於KCNJ2基因附近)上的基因變異與TPP有強烈關係。相對於一般甲亢男患者，這個基因變異較常出現於TPP男患者中。甲亢男病人如果帶有這個基因變異，將會有三分之一機會患上TPP，而沒有帶有這個基因變異的甲亢男病人則只有十四分之一機會患上TPP。這個常見的基因變異跟KCNJ2基因接近，在分析中亦發現這個染色體段落有機會影響到KCNJ2的表達，因而引致TPP。這個基因標記可準確預測甲亢病人出現TPP的機會率。

研究啟示
TPP可引致突發性肌肉無力外，患者還會出現低血鉀。如果不及時治療，可釀成操控呼吸的肌肉麻痺，引致呼吸停頓，或產生因低血鉀所導致的心律不正常等併發症。如果沒有得到治療，TPP是會復發的。

可是直到現時，還未有基因標記能夠準確預測TPP的發生。參與研究的香港大學李嘉誠醫學院內科學系博士後研究員張正龍博士補充：「雖然香港人群中有45%帶有這個會引致TPP的基因變異，但只有甲亢患者才會有機會患上TPP。我們今次的研究是全球第一個研究指出對甲亢病人進行KCNJ2基因變異檢測有助預測並提早減低甲亢病人患上TPP的機會。」

同樣有份參與研究的香港大學李嘉誠醫學院基因研究中心總監沈伯松教授指出：「很多科學家利用全基因組關聯分析找尋致病基因，卻只有非常少的研究能夠找出有用的臨床應用基因標記。我們相信是次發現能夠應用到臨床上，亦為疾病基因學帶來一個好消息。」

研究隊伍
這項研究由香港大學李嘉誠醫學院內科學系與基因研究中心合作，研究人員包括內科學系名譽臨床教授龔慧慈教授、內科學系博士後研究員張正龍博士及香港大學李嘉誠醫學院基因研究中心總監沈伯松教授。除了瑪麗醫院外，部分血液樣本由本港多間醫院提供，包括東區醫院、瑪嘉烈醫院、伊利沙伯醫院、律敦治及鄧肇堅醫院、屯門醫院及聯合醫院。研究的資金由龔慧慈教授的私人內分泌研究基金提供。

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