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港大化學系及生理學系解構人體鐵的傳輸秘密

2013年01月15日

 

元素鐵乃是生命之母。正常成年人的體內約有四克的鐵，而紅血球會用去當中的60%。不論是人或其他動物，體内的鐵都有賴生物體内鐵元素的「搬運工」 — 運鐵蛋白，將從外界攝入（如消化食物獲得）的鐡，輸送到人體各個器官。運鐵蛋白的過多、過少或功能障礙，都會導致人體内的鐡失去調節，影響人體健康，甚至引起疾病。香港大學化學系孫紅哲教授和生理學系郝權教授的研究小組，通過生物化學和蛋白質晶體學的方法，對人體內的運鐵蛋白進行了深入和系統性的研究，發現了金屬鐡在人體內運輸過程中，運鐵蛋白的一種關鍵的結構變化；並同時證實運鐵蛋白具備在人體內運送藥物的潛能人體內運輸「金屬藥物」的額外「運能」。研究的發現，有助醫學界進一步開發「金屬藥物」，應用於針對性的病理診斷和標靶治療。相關研究結果剛於2012年12月在Scientific Reports中發表。

人類運鐵蛋白是人體血漿内含量最高的幾種蛋白之一，可以牢固地結合鐵，並通過一系列機制高效地傳遞至細胞內。長久以來，科學家們都認為鐵的結合，會導致運鐵蛋白的空間結構產生很大變化，使其易於被識別，以便在人體的特定細胞内釋放鐡。港大化學系和生理學系的研究小組近來通過蛋白質晶體學的方法，獲得了兩套結合了鐡的運鐵蛋白晶體結構數據。與以往所獲得的運鐵蛋白「鐡滿載」或「空載」的空間結構不同的是，其中一個新結構，是運鐵蛋白介於上述兩者之間的「中間狀態」。從而證實了運鐵蛋白攜帶金屬鐡到達人體的特定組織後，如同夾子一般緩慢張開並將鐡釋放，是一個連續的動態過程。這也是目前在同類研究中，從結構角度解釋運鐵蛋白形狀變化的最有力證明。

除了鐡之外，運鐵蛋白已被證明可以運送一些人體必需或非必需的微量金屬元素，它們的化學特性往往與鐡類似。而在人體中，約70%的運鐵蛋白處於沒有運輸鐡的「空載」狀態。因此醫藥學界一直預計運鐵蛋白具備在人體内運輸「金屬藥物」的額外「運能」。而金屬藥物是一類新型的以金屬為核心和有效成分的藥物分子，用於診斷和治療者皆有之。例如銦113m-DPTA可用於腫瘤部位的放射示蹤，而枸櫞酸鉍鉀可用於治療幽門螺桿菌引起的上消化道潰瘍。今次在港大化學系和生理學系所獲得的另一個新的蛋白晶體結構中，金屬鉍被發現與運鐵蛋白緊密結合，其結合方式與鉄相當類似。這對於運鐵蛋白可作爲人體内含鉍類金屬藥物的「搬運工」是首個最直觀和有力的證據。已經有10多年致力於化學生物學和結構生物學研究經歷的孫紅哲教授和郝權教授表示，他們計劃將是次研究成果擴展應用於其他金屬藥物，從而設計新型的金屬藥物，並提高它們在人體內的傳輸效率。

相關研究文章可以於以下網址瀏覽：
http://www.nature.com/srep/2012/121219/srep00999/full/srep00999.html

Scientific Reports是在線的免費資源期刊，是自然出版集團旗下的新刊物，它所發表的文章涵蓋了自然科學的各個領域。

傳媒如有垂詢，可致電香港大學理學院傳訊經理陳詩迪小姐（電話：2241-5286/ 6703-0212）。

補充資料：

有關蛋白質「空間結構」的研究
蛋白質是組成人體結構最重要的物質，同時也以極高的效率參與生命活動必須的化學反應。並且一種蛋白參與的生命化學反應具有高度專一性，反應如稍有不同便可能無法進行，猶如鑰匙只能打開同一把鎖一般。這些都是由於每個蛋白質都擁有高度複雜（遠超一般的鎖匙）且獨特的空間結構。因此，研究蛋白質空間結構細節，對了解它如何參與的生命化學反應有很大幫助。「蛋白質晶體學」是一種近年來得到推廣的分析手段，可以幫助研究人員獲得蛋白質絕大部分的空間結構細節。儘管蛋白質晶體學研究耗時、耗資，但是基於蛋白質對於生命的重要性、自然界中蛋白質種類之繁多，以及該方法所獲得的結果十分直觀，目前有大量的課題組投入該項研究，每年都有不少高質量的論文發表。