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香港大學和國際研究團隊實驗證明
流感病毒的群體基因多樣性與病毒致病性的關係

2014年09月03日

 

由香港大學李嘉誠醫學院公共衞生學院嚴慧玲助理教授和公共衞生學院講座教授（病毒學）及院長裴偉士教授帶領的港大團隊，與英國桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute），共同合作探究具有不同程度基因多樣性，但具有共有基因序列的流感病毒群體。研究顯示減低病毒基因多樣性，可降低病毒在小鼠疾病的嚴重程度，此項研究今天已於國際著名科學期刊《自然-通信》Nature Communications中發表。

研究意義

香港大學李嘉誠醫學院公共衞生學院嚴慧玲助理教授說:「流感病毒依賴其自身 RNA聚合酶複製病毒的遺傳資訊。RNA聚合酶容易出現錯誤，因此在病毒基因複製過程中會隨機產生突變，造成病毒之間微小的基因差異，產生具輕微差異的病毒，形成基因多樣性，有利於流感病毒在不同情況下生存。我們選擇具有高準確度RNA聚合酶的甲型流感病毒，透過實驗方法研究基因多樣性對於流感病毒的重要性。」

香港大學李嘉誠醫學院、譚華正基金教授（醫療科學）、公共衞生學院講座教授（病毒學）及院長裴偉士教授說：「是次研究結果對病毒的致病機制提供了不同的觀點，我們發現在流感病毒RNA 聚合酶的單一胺基酸突變（PB1-V43I）可以減低病毒群體的基因多樣性，雖然PB1基因單點突變病毒群和對照病毒群在傳統基因排序分析上並無顯著差異，但這病毒群體在小鼠體內造成的疾病嚴重程度明顯低於基因多樣性較高的對照病毒群體。這現象同樣地在人類季節性H3N2流感病毒和高致病性H5N1流感病毒觀察得到。這個發現增進我們對流感病毒RNA聚合酶功能性的了解，並且可以進一步改善減毒流感疫苗的基因穩定性。」

研究方法和研究結果

研究團隊利用核苷相似物（ribavirin）的特性，製造出對ribavirin有耐葯性且具有高準確度RNA聚合酶的人類季節性H3N2流感病毒。流感病毒RNA聚合酶的特定單一胺基酸突變（PB1-V43I）同樣可以增加季節性人類 H3N2 流感病毒和高致病性 H5N1 流感病毒RNA聚合酶的準確度，有助減低高致病性 H5N1流感病毒的病毒基因多樣性。雖然這並不會影響病毒在老鼠肺部複製的能力，然而，減低的病毒基因多樣性卻能成功降低H5N1流感病毒在老鼠的死亡率達10倍。研究結果對於流感病毒的群體基因多樣性與病毒致病性的關係提供直接的實驗證據。

背景      

流感病毒與其他 RNA 病毒都需依賴其自身的 RNA 聚合酶在感染過程中進行病毒基因複製。RNA 聚合酶容易出現錯誤，因此在病毒基因複製過程中會隨機產生突變，而造成病毒之間微小的基因差異，這些病毒則共同形成含有基因多樣性的病毒群體。這樣的基因多樣性病毒群體也稱作「準種」（quasispecies），被認為有利於RNA病毒生存在不同情況下（例如對抗宿主免疫反應）的重要戰略。然而，一直以來要利用實驗方法來證明基因多樣性對RNA病毒生存的重要性，是一項挑戰。這研究首次利用脊髓灰質炎病毒進行驗證，研究結果從未在過往流感病毒研究中得到證明。

關於該研究團隊

研究為香港大學李嘉誠醫學院公共衞生學院副研究員張栢恆博士在嚴慧玲助理教授以及譚華正基金教授（醫療科學）、公共衞生學院講座教授（病毒學）及院長裴偉士教授指導下進行的博士學位研究。其他主要團隊成員包括：香港大學李嘉誠醫學院公共衞生學院副教授潘烈文博士及於崇光基金教授（病毒學）管軼教授。國際研究團隊：英國桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）Paul Kellam博士。

該研究是由大學教育資助委員會（UGC）的卓越學科領域計劃（grant AoE/M-12/06）及美國國家研究所過敏症和傳染病研究所（NIAID）（編號：HHSN272201400006C）資助。

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