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港大帶領亞洲首宗幹細胞介導基因治療挽救嚴重異染性腦白質退化症患者

2015年05月20日

 

香港大學李嘉誠醫學院與深圳市第二人民醫院（亦稱深圳大學附屬第一醫院）及國立台灣大學醫學院附設醫院（台大醫院）合作，為一名患有遺傳性異染性腦白質退化症（Metachromatic leukodystrophy, MLD）的台灣華裔少女進行了亞洲首宗自體幹細胞基因移植。該病由於患者缺少一種名為芳基硫酸酯酶（Arylsulfatase A，ARSA）的物質，使體內芳基硫酸酯 （Sulfatides）累積導致腦白質受損傷，神經系統出現脫髓鞘病變，並最終出現致命性神經功能退化。移植初期結果令人非常滿意，成功挽救MLD病情進展至中期的青少年患者。

研究意義

負責統籌、並帶領其實驗室幹細胞研究團隊、香港大學李嘉誠醫學院眼科及內科學系助理教授連祺周博士說：「我們一直相信幹細胞基因修復技術，是目前最有望的治療方案，以改變致命性遺傳病無藥可醫的絕望現狀。經過一年多周詳準備，以及三方專家的無間合作，我們終於能首次為病情進展到中期的患者成功進行治療，實在令人鼓舞。移植進行得相當順利，患者病情未有惡化。雖然傳統認為她永久損壞的神經無法逆轉，但通過移植，其神經退化獲得控制，認知和行動功能得到改善。」

合作者之一、深圳市第二人民醫院（深圳大學附屬第一醫院）血液科主任臨床教授卓家才教授説:「移植前病人要經過強化療來清除骨髓內有基因缺陷的造血幹細胞，再將經基因修復的造血幹細胞回輸到病人體內，讓它有足夠空間生長起來。而化療過程相當危險，化療藥本身也很容易加重神經系統的損傷，但是經過我們的充分準備及移植團隊醫護人員的精心照料，病人移植成功，其身體的康復狀況也令人非常滿意。」

關於自體造血幹細胞基因移植

是次治療中採用的是自體造血幹細胞基因移植。自體造血幹細胞經過基因修復後能夠持續表達高水平ARSA酶，並在移植後可以在中樞神經持續產生有功能的酶來降解ARSA堆積，因此其療效較單純的造血幹細胞移植優勝。自體細胞移植可以顯著降低免疫排斥反應，避免異體幹細胞移植導致的死亡的併發症。因此，這種自體幹細胞基因治療與傳統的異體幹細胞移植相比，具有明顯的優勢。

基因治療手段是利用病毒攜帶有功能的基因進入細胞並插入到細胞的基因組內，從而替代病人基因缺陷的功能。因此，有人擔心治療的安全性，尤其是會否啟動致癌基因的風險。隨著技術的發展，研究團隊採用最新一代的自體滅活慢病毒，治療的安全性已大大提高，而這技術在相關的臨床治療中有超過5年的跟蹤監測，未見腫瘤形成風險。早前，意大利曾在未發病及發病早期的晚嬰期MLD患者進行第一及第二期臨床試驗，已證明這移植技術對人體安全有效。但是治療MLD發病到中期的青少年發病者，是次移植為國際研究首宗個案，拓展了幹細胞基因技術治療此類疾病的適應症範圍。

連祺周博士說:「港大研究團隊還應用高效敏感的分子檢測方法，可以有效確定基因插入位點，並以此來追蹤基因修復的造血幹細胞的狀況。同時由於修復的造血幹細胞會在病人體內一直存活並更新，所以進行長期的追蹤隨訪便極為重要和有意義。」

自體造血幹細胞基因移植過程

整個移植過程分為三個階段：首先，進行造血幹細胞的收集備份；其次，病人再次進行造血幹細胞的採集並純化，導入慢病毒介導的ARSA基因進行修復，修復後的造血幹細胞先凍存起來，進行回輸前ARSA酶的功能活性以及其他安全性的檢測；最後患者接受清髓性化療，清空骨髓舊的幹細胞，輸入基因修復的自體造血幹細胞。

先將基因修復後的幹細胞凍存起來並進行各種檢測，這一步驟和意大利科學團隊立即進行幹細胞回輸有很大的不同。這一過程能讓研究人員有充足的時間來評估基因修復後幹細胞的功能和基因表達狀況，降低了移植失敗或者出現其他併發症的風險。病人接受造血幹細胞回輸後8個月，其造血系統重建恢復良好，病情穩步改善，並且ARSA酶持續高水準表達。

接受移植患者的概況

患者為一名台灣華裔少女，現年18歲，2010年13歲時發病，早期出現認知行為改變，好動嗜睡、表達與寫字困難，曾經被誤診為注意力不足，經過兩年行為治療無效且患者的運動認知障礙逐漸嚴重，最終於2012年10月在台灣經過基因診斷以及頭部MRI、ARSA活性等檢查確診為MLD。移植前，疾病導致的神經損害使她已經無法上落樓梯，常出現突發性呆滯（不典型癲癇）、排便排尿困難，及無法自理個人衞生。她於去年9月接受幹細胞基因移植後病情得到控制，其行動平衡動能力取得明顯改善，現可自理個人衞生; 而且排便困難、尿失禁和突發性呆滯等情況消失; 寫字控制力、邏輯表達能力也取得明顯進步。

各種治療遺傳性異染性腦白質退化症的方案

MLD是一種致命性的溶酶體缺陷性疾病。但是目前除關懷性對症處理外，臨床還沒有有效的治療方案。近幾年來，多種試驗性治療都試圖補救這種ARSA酶缺陷，主要包括酶替代治療、以及造血幹細胞移植治療。然而，外源性補充的ARSA酶由於分子量大不能通過血腦屏障，使酶替代療法的療效極度有限。造血幹細胞可以通過MLD病人血腦屏障定位於中樞神經系統內，並分化為小膠質細胞產生有功能的ARSA酶，被神經細胞攝取起到治療效果。造血幹細胞移植對於患有某些溶酶體異常疾病的人是有效的治療手段，然而未能有效治療MLD。

更多有關遺傳性異染性腦白質退化症以及研究團隊的資料，請參考補充資料。

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