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港大在先天性巨結腸症病人中發現影響腸神經細胞發育的新基因變異

2015年08月26日

 

先天性巨結腸症（HSCR）是較常見的遺傳病。此病影響全球初生嬰兒，其發病率在亞洲較高，每三千名嬰兒中約有1人患病。由於腸道先天缺乏神經細胞，這些初生嬰兒會出現嚴重便秘或腸梗阻，可是醫學界仍未全面了解此病的形成，令治療效果仍未如理想。

香港大學李嘉誠醫學院（港大）最近對患有先天性巨結腸症病人的基因組作出篩查，尋找致病的基因變異。並製造出合適的動物模型，了解致病原因。研究人員在不同病人中發現GLI1、GLI2及 GLI3 基因有遺傳變異，再利用小鼠進行實驗，確定這些基因變異會影響腸神經細胞形成及其後腸道神經綱的覆蓋，因而令腸道缺乏神經細胞，引致先天性巨結腸症。港大這項嶄新發現，對於了解這種遺傳病帶來重大突破。研究剛發表於消化內科學研究範疇的權威學術期刊《Gastroenterology》。

領導這項研究的港大外科學系副教授顏秀慧博士指：「這項研究增加了我們對此疾病的了解。長遠而言，研究結果有助設計針對不同病人的分層護理，改善治療效果。」

關於先天性巨結腸症
患有先天性巨結腸症的嬰兒必須經外科手術切除沒有神經細胞的病變腸道才能存活。在過去十年，香港有超過 120個受影響的嬰兒已接受外科手術治療。不過，手術效果不一，有相當數量的病人終生仍然面對併發症的威脅，包括頑固性便秘、大小便失禁、小腸結腸炎，甚至更嚴重的短腸綜合症等。故此，這病症不僅對患兒造成嚴重生理創傷，同時，對香港醫療系統也帶來沉重負擔。

先天性巨結腸症是由於腸道的神經幹細胞不能正常發育成有用的神經細胞所致。在胚胎發育過程中，神經幹細胞需正確地接收腸道中不同的信號，並分化成多種不同的神經細胞，隨後形成一個神經網絡，藉以控制排便。在腸道發育中，神經幹細胞產生至少兩種不同類型的腸神經細胞，包括功能性的神經元細胞及輔助性的膠質細胞。功能性及輔助性的細胞的比例必需正確，以確保腸道神經系統正常運作。如控制這個過程的基因出現變化，可能會干擾神經系統的形成，導致先天性巨結腸症。

研究結果
是次研究，研究人員根據在2009年和2011年發表的研究結果，進一步研究各類基因是如何控制功能性及輔助性的神經細胞形成，以及基因變異是如何導致先天性巨結腸症。研究人員應用目標基因探測方法，發現幾個新的GLI1、2、3基因突變與先天性巨結腸症有關。並進行小鼠實驗，確定這幾個GLI基因突變會增加GLI蛋白的活性，從而產生過多的SOX10蛋白，導致先天性巨結腸症。正常小鼠在胚胎發育初期，大部份腸道已被神經元細胞覆蓋並形成腸道神經網，腸道只有少量的膠質神經細胞。如小鼠失去SUFU而產生出異常的GLI蛋白，膠質細胞會過早出現。同時，帶有異常GLI蛋白的小鼠，神經網覆蓋範圍大大減少，情況與患有先天性巨結腸症病人的腸道相似。在功能上，SUFU是調節GLI和SOX10蛋白的要員，控制功能性及輔助性的神經細胞的形成及腸道神經網的覆蓋。因此，GLI的突變會打斷這個調控網絡，並引致先天性巨結腸症。

總的來說，研究人員在先天性巨結腸症患者中確定了幾個新的GLI突變。功能數據也首次直接證明了腸道的神經細胞和膠質神經細胞的形成是依靠 SUFU-GLI-SOX10基因的協調，如此調控網絡受干擾，會影響小鼠腸道神經網絡發育，並可令嬰孩患上先天性巨結腸症。

過往研究
在過去十數年，港大的研究小組已進行了多種先天性巨結腸症的遺傳病理及動物研究。小組於2007年針對患有先天性巨結腸症的病人，作出全球首個完整基因組研究，共有200位先天性巨結腸症病人和408個健康人進行基因測試，並已找到多個和此病關連的新基因。這項工作成果已在2009年的學術期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences》發表。其後小組使用更精密的計算及統計方法，進一步尋找出互有牽連的病理基因。研究人員發現，如 PTCH1及 DLL3基因同時發生變異，會引起膠質神經細胞過早形成，嬰兒的患病風險會增加2.78倍。這研究也在2011年發表於發育生物學研究範疇的權威學術期刊《Journal of Clinical Investigation》。

關於港大的研究小組
這項研究由香港大學李嘉誠醫學院外科學系副教授顏秀慧博士領導，博士研究生劉艾佳及博士後研究生黎沛凌博士進行小鼠實驗，並與加拿大多倫多大學兒童醫院許志忠教授合作。外科學系的賈思雅博士及譚廣亨教授、精神醫學系桂宏勝博士合作，對先天性巨結腸症病人基因組作出數據分析。其他研究人員包括香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院岑美霞教授。

鳴謝
此次研究由香港大學基礎研究種子基金以及研究資助局補助金HKU17116914 和T12C-714/14-R資助。

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