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香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）的研究團隊發現了新的調控黑色素瘤血管生成和轉移的分子通路。是項研究結果為黑色素瘤是如何通過分泌促血管生成因子誘導血管生成，從而進行轉移和惡化提供了新的見解，有助促成新的治療方向。這些發現已在著名跨學科科學期刊《先進科學》（Advanced Science）上發表 (按此瀏覽期刊文章）。

研究背景
惡性黑色素瘤是一種高度侵襲性的癌症，佔整體皮膚癌死亡個案超過八成。黑色素瘤的高死亡率主要歸因於晚期發病、耐藥和癌細胞轉移。早期皮膚黑色素瘤可以通過手術治癒，生存率高達98%。然而美國癌症協會提供的統計數據顯示，一旦黑色素瘤發生轉移，其生存率將降至27%¹。這轉變會激活致癌基因的表達，從而增加促血管生成因子的分泌，促成血管生成，並促使癌症轉移。雖然目前針對已廣受認識的促血管生成因子VEGF及其受體的治療藥物，已顯示出明顯的抗腫瘤功效，惟其耐藥性卻大大減低了長期療效。此外，黑色素瘤具有高度的異質性，其細胞亞群表達大量其他促血管生成因子，這些因子同樣能促成黑色素瘤的血管生成和轉移。因此，識別新的血管生成調節因子非常重要，有機會為轉移性黑色素瘤提供新治療方向。

研究方法和發現
是項研究利用黑色素瘤細胞系和小鼠模型進行體內腫瘤生成和轉移試驗。研究團隊發現，在皮膚黑色素瘤中，一個致癌基因DEPDC1B的高表達與患者的低生存率有顯著關係，並與黑色素瘤生長和轉移中的一個顯著致癌因子SOX10的表達成正比關係。與此一致的是，研究發現DEPDC1B為SOX10的直接下游靶點，且介導其部分致癌活性。另外，DEPDC1B所介導從而增強的黑色素瘤轉移能力，是通過分泌促血管生成因子SCUBE3而造成的，證明了SCUBE3是促進血管生成的關鍵。在分子機制上，DEPDC1B通過與泛素連接酶CDC16的競爭性結合來調節SCUBE3蛋白的穩定性，從而防止SCUBE3發生降解。重要的是，SOX10、DEPDC1B和SCUBE3的表達與黑色素瘤晚期的血管密度呈正比關係。綜上所述，是項研究結果揭示了一個新的SOX10-DEPDC1B-SCUBE3調控通路，它促進了黑色素瘤的血管生成並推動了其轉移性進展，表明針對分泌出來的SCUBE3蛋白或可作為治療轉移性黑色素瘤的方向。

研究團隊已經解開了一個新的致癌機制，就是DEPDC1B在SOX10的下游發揮致癌功能並促進黑色素瘤的血管生成和轉移。DEPDC1B可與胞質內的CDC16產生互相競爭的作用，從而阻止SCUBE3的泛素化和降解，使穩定的SCUBE3蛋白能夠從黑色素瘤細胞中分泌出來，以促成血管生成，並進一步促進黑色素瘤生長、生存和轉移。

研究意義
是項研究的首席研究員、港大醫學院生物醫學學院副教授張知恆博士表示：「我們的研究結果表明DEPDC1B和SCUBE3可以用來當作診斷和預後的標記，以改善對疑似惡性黑色素瘤患者的臨床評估。因為分泌出來的SCUBE3蛋白可成為標靶，有助設計藥物，包括生產針對SCUBE3蛋白的中和抗體藥物，以干預黑色素瘤的生長、血管生成和轉移。考慮到DEPDC1B在其他癌症中同樣具有致癌性，我們的研究也對DEPDC1B參與穩定其他分泌蛋白，從而促進其他類型腫瘤的血管生成和轉移，具有更廣泛的啟發意義。」

研究團隊
該研究由香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院副教授張知恆博士領導，並擔任通訊作者。第一作者是生物醫學學院博士生胡鳳小姐，並由方祈安小姐、張佩麗女士、梁睿先生、李子惠小姐和楊鑫濤博士提供協助。其他合作者包括香港大學泛組學科研中心的Rakesh Sharma博士、香港大學李嘉誠醫學院臨床醫學學院麻醉學系名譽助理教授劉艾佳博士，以及香港大學李嘉誠醫學院臨床醫學院病理學系臨床副教授葉品正博士。

鳴謝
是項研究得到香港研究資助局優配研究金（GRF-17114817）和香港特別行政區政府食物及衞生局醫療衞生研究基金（HMRF-07183796）的支持。

傳媒查詢
請聯絡香港大學李嘉誠醫學院（電郵︰medmedia@hku.hk）。

¹ American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2022. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2022.